Come viene prodotta la stricnina?

Dal suo primo libro, Caso di modelli misteriosiNel 1920, Agatha Christie diresse la stricnina per sbarazzarsi di uno dei suoi personaggi. Ci vorrà una visione di Hercules Poirot per determinare la causa. La stricnina è una sostanza naturale altamente amara e altamente tossica, isolata nel 1818 nei semi del vomito (stricno vomitare nocciola), dette anche “noci vomiche” (vomitare nocciola Significa “noce che ti fa vomitare”). Come sempre nei romanzi di Agatha Christie, la sostanza incriminata faceva parte della farmacopea dell’epoca… la stricnina è sempre stata usata a bassissime dosi come “stimolante” per dare una “piccola spinta”. Il suo uso principale in Europa era in dosi tossiche, come veleno per topi e cenere, che paralizzavano i muscoli dei roditori. In Francia, l’uso della stricnina in agricoltura è vietato dal 1982 e come rodenticida dal 1999.

Questa molecola è soprattutto un vero e proprio caso copione di una delle famiglie di sostanze vegetali più studiate per la sua bioattività e diversità strutturale: gli alcaloidi indolmonoterpenici. Alcuni membri di questa famiglia sono ben noti, come la vinblastina o la vincristina (medicinali contro il cancro). Tuttavia, i percorsi biosintetici che portano alla maggior parte di queste molecole sono ancora poco conosciuti. Sarah O’Connor e Pinky Hong, del Dipartimento di Biosintesi dei prodotti naturali del Max Planck Institute di Jena, in Germania, e i loro colleghi hanno alzato il velo sulla stricnina.

“Le molecole di questa famiglia di alcali affascinano i chimici, identifica Erwan Boubon, professore di chimica dei materiali naturali all’Università di Paris-Saclay. Sappiamo riconoscerle immediatamente dalle loro strutture particolarmente complesse con più cicli di carbonio ad incastro. E se, per da molto tempo assumiamo le fasi La principale biosintesi della stricnina, fino ad allora non conoscevamo né l’ordine né gli enzimi in grado di catalizzare queste reazioni.Più precisamente, i geni coinvolti negli ultimi sei stadi della biosintesi, dalla molecola intermedia, gesochizen, alla famosa stricnina, devono ancora essere scoperti.

“È un grande risultato essere in grado di capire come una pianta riesca ad assemblare una struttura molecolare così complessa”, afferma Erwan Boubon. A partire dal prossimo anno, incorporeremo questi risultati nei nostri corsi di Master. Apre la strada a nuove scoperte: “Trasferendo geni specifici nel lievito, ad esempio, è ora possibile controllare la sintesi della stricnina per la sua produzione, o anche creare composti derivati ​​con proprietà farmacologiche potenzialmente nuove”, continua Vincent Cordafault, Docente nel Laboratorio di Biomolecole e biotecnologie vegetali presso l’Università di Tours, che sta conducendo ricerche con il team di Sarah O’Connor.

In che modo i ricercatori hanno risolto questo enigma? Oltre a pubblicare un impressionante arsenale di tecniche di trascrizione, proteomiche e metaboliche attualmente in uso per chiarire le vie biosintetiche, la chimica ha guidato la scoperta dei geni coinvolti nella produzione della stricnina: in ciascuna delle sue fasi. La biosintesi, la conoscenza molecolare dei materiali naturali e l’intuizione dei chimici hanno permesso, negli anni, di proporre potenziali intermedi biosintetici. I ricercatori hanno poi trovato enzimi in grado di stimolare la produzione di questi composti intermedi. Per fare ciò, hanno confrontato i profili di espressione dei geni precedentemente identificati per la biosintesi della stricnina (fino alla geissoschizina) con tutti i geni espressi da stricno vomitare nocciolama anche per altri tipi di stricno Produzione non stricnina.

“Uno dei punti salienti di questo lavoro è il test e la convalida di geni candidati che codificano potenziali enzimi mediante l’espressione di questi geni in piante di tabacco modificate transitoriamente”, identifica Vincent Cordavolt. Per fare ciò, i ricercatori hanno trasferito ciascun gene candidato in un batterio che è stato poi inoculato nelle foglie delle piante di tabacco. In pochi giorni, i geni vengono espressi ei ricercatori controllano la produzione di enzimi e intermedi chimici. Aggiunge con ammirazione: “Questo ha permesso loro di andare avanti molto rapidamente lavorando su quasi tutti i livelli contemporaneamente. E così hanno radunato entrambi i potenziali sensitivi. La laureata in farmacia Agatha Christie sarebbe probabilmente impressionata e, chissà, stimolante?”